Covid-19 mais grave para diabéticos - Grupo de pesquisadores brasileiros (Fapesp)

Maior nível de glicose no sangue é captado por células de defesa e serve como fonte de energia que permite ao vírus se replicar mais, desencadeando resposta imunológica que mata células pulmonares e desregula sistema imune (imagem: Wikimedia Commons)

Pesquisadores desvendam mecanismo que torna COVID-19 mais grave em diabéticos

25 de maio de 2020

André Julião | Agência FAPESP – Um grupo brasileiro de pesquisadores desvendou uma das causas da maior gravidade da COVID-19 em pacientes diabéticos. Como mostraram os experimentos feitos em laboratório, o teor mais alto de glicose no sangue é captado por um tipo de célula de defesa conhecido como monócito e serve como uma fonte de energia extra, que permite ao novo coronavírus se replicar mais do que em um organismo saudável. Em resposta à crescente carga viral, os monócitos passam a liberar uma grande quantidade de citocinas [proteínas com ação inflamatória], que causam uma série de efeitos, como a morte de células pulmonares.

O estudo, apoiado pela FAPESP, é liderado por Pedro Moraes-Vieira, professor do Instituto de Biologia da Universidade Estadual de Campinas (IB-Unicamp), e por pesquisadores que integram a força-tarefa contra a COVID-19 da universidade, coordenada por Marcelo Mori, também professor do IB-Unicamp e coautor do trabalho.

O artigo encontra-se em revisão na Cell Metabolism, mas já está disponível em versão preprint, ainda não revisada por pares.

“O trabalho mostra uma relação causal entre níveis aumentados de glicose com o que tem sido visto na clínica: maior gravidade da COVID-19 em pacientes com diabetes”, diz Moraes-Vieira, pesquisador do Experimental Medicine Research Cluster (EMRC) e do Centro de Pesquisa em Obesidade e Comorbidades (OCRC), um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID) apoiado pela FAPESP, com sede na Unicamp.

Por meio de ferramentas de bioinformática, os pesquisadores analisaram inicialmente dados públicos de células pulmonares de pacientes com quadros médios e severos de COVID-19. Foi observada uma superexpressão de genes envolvidos na chamada via de sinalização de interferon alfa e beta, que está ligada à resposta antiviral.

Os pesquisadores observaram ainda no pulmão de pacientes graves com COVID-19 uma grande quantidade de monócitos e macrófagos, duas células de defesa e de controle da homeostase do organismo.

Monócitos e macrófagos eram as células mais abundantes nas amostras e as análises mostraram que a chamada via glicolítica, que metaboliza a glicose, estava bastante aumentada.

As análises por bioinformática foram realizadas pelos pesquisadores Helder Nakaya, professor da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF-USP), e Robson Carvalho, professor do Instituto de Biociências de Botucatu da Universidade Estadual Paulista (IBB-Unesp).

Glicose e vírus

O grupo da Unicamp realizou, então, uma série de ensaios com monócitos infectados com o novo coronavírus, em que eles eram cultivados em diferentes concentrações de glicose. Os experimentos foram feitos no Laboratório de Estudos de Vírus Emergentes (Leve), que tem nível 3 de biossegurança – um dos mais altos –, e é coordenados por José Luiz Proença Módena, professor do IB-Unicamp apoiado pela FAPESP e coautor do trabalho.

“Quanto maior a concentração de glicose no monócito, mais o vírus se replicava e mais as células de defesa produziam moléculas como as interleucinas 6 [IL-6] e 1 beta [IL-1β)] e o fator de necrose tumoral alfa, que estão associadas ao fenômeno conhecido como tempestade de citocinas, em que não só o pulmão, como todo o organismo, é exposto a essa resposta imunológica descontrolada, desencadeando várias alterações sistêmicas observadas em pacientes graves e que pode levar à morte”, diz Moraes-Vieira.

Os pesquisadores usaram então, nas células infectadas, uma droga conhecida como 2-DG, utilizada para inibir o fluxo de glicose. Eles observaram que o tratamento bloqueou completamente a replicação do vírus, assim como o aumento da expressão das citocinas observadas anteriormente e da proteína ACE-2, aquela pela qual o coronavírus invade as células humanas.

Além disso, usaram uma droga que está sendo testada em pacientes com alguns tipos de câncer. Assim como alguns análogos, a 3-PO inibe a ação de um gene envolvido no aumento do fluxo de glicose nas células. O resultado da sua aplicação foi o mesmo da 2-DG: menos replicação viral e menos expressão de citocinas inflamatórias.

Os resultados que indicaram maior atividade da via glicolítica frente à infecção foram obtidos por meio de análises proteômicas dos monócitos infectados, realizadas em colaboração com Daniel Martins-de-Souza, professor do IB-Unicamp apoiado pela FAPESP.

Por fim, as análises mostraram que o mecanismo era mediado pelo fator induzido por hipóxia 1 alfa. Como é estudada em diversas doenças, é sabido que essa via é mantida estável, em parte pela a presença de espécies reativas de oxigênio na mitocôndria, a usina de energia das células.

Os pesquisadores usaram então antioxidantes nas células infectadas e viram que a hipóxia 1 alfa  diminuía a sua atividade e, assim, deixava de influenciar o metabolismo da glicose. Como consequência, fazia com que o vírus parasse de se replicar nos monócitos, as células de defesa infectadas, que não mais produziam citocinas tóxicas para o organismo.

“Quando intervimos no monócito com antioxidantes ou com drogas que inibem o metabolismo da glicose, nós revertemos a replicação do vírus e também a disfunção em outras células de defesa, os linfócitos T. Com isso, evitamos ainda morte das células pulmonares”, diz Moraes-Vieira.

Os estudos com linfócitos T e a análise da expressão de hipóxia 1 alfa em pacientes foram realizados em colaboração com Alessandro Farias, professor do IB-Unicamp e coautor do trabalho.

Como as drogas usadas nos experimentos com células estão atualmente em testes clínicos para alguns tipos de câncer, poderiam futuramente ser testadas em pacientes com COVID-19.

O trabalho tem como primeiros autores Ana Campos Codo, bolsista de mestrado da FAPESP; Gustavo Gastão Davanzo, que tem bolsa de doutorado da FAPESP e Lauar de Brito Monteiro, também bolsista de doutorado, todos no IB-Unicamp sob orientação de Moraes-Vieira.

“Esse trabalho só foi possível devido às colaborações, ao empenho dos alunos de pós-graduação, que tem trabalhado noite e dia nesse projeto, e ao financiamento rápido do FAEPEX [Fundo de Apoio ao Ensino, à Pesquisa e à Extensão] da Unicamp e da FAPESP”, diz Moraes-Vieira.

O artigo Elevated glucose levels favor SARS-CoV-2 infection and monocyte response through a HIF-1α/glycolysis dependent axis pode ser lido em: https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3606770.

Fapesp, 50 anos - Celso Lafer

Fapesp, 50 anos

Celso Lafer

O Estado de S.Paulo, 17 de junho de 2012

A Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp) celebrou seu jubileu de ouro na Sala São Paulo, na noite de 30 de maio. Suas realizações são o fruto de uma ação coletiva dos muitos que, nestes 50 anos, a ela se dedicaram. A base da ação da instituição reside, no meu entender, em dois conceitos: o da qualidade de um bom princípio e o da autoridade, na acepção de Hannah Arendt.

Arché, a palavra grega para princípio, aponta para dois significados - o de começo e o de comando. O princípio da Fapesp foi tanto um ponto de partida quanto o fundamento que explica o movimento que se iniciou a partir desse ponto de partida.

Com efeito, a Fapesp, como agência de fomento à pesquisa e a sua correspondente evolução no correr dos anos, está indissoluvelmente ligada aos seus princípios, vale dizer, à qualidade da concepção que comandou as suas origens.

As origens desse princípio remontam à Assembleia Constituinte Paulista de 1947, quando um fecundo trabalho conjunto entre membros da comunidade científica de São Paulo e deputados estaduais resultou na elaboração e aprovação do artigo 123 da Constituição estadual.

"O amparo à pesquisa científica será propiciado pelo Estado, por intermédio de uma fundação, organizada em moldes que forem estabelecidos por lei. § Único: Anualmente o Estado atribuirá a essa fundação, como renda especial de sua privativa administração, quantia não inferior a meio por cento do total de sua receita ordinária", dizia o artigo.

De maneira pioneira em nosso país, consagrou-se o reconhecimento da importância do respaldo à pesquisa como política pública de Estado, voltada para apoiar as atividades vinculadas a descobertas de novos conhecimentos que ampliam o entendimento e o poder de uma sociedade sobre o seu destino e os seus caminhos.

O artigo 123 teve a natureza de uma norma programática que estipulou a relevância de recursos regulares previsíveis e a autonomia administrativa como vis directiva das providências legislativas e orçamentárias necessárias para a sua plena efetivação.

Registro que essa vis directiva é uma das condições de sustentabilidade de uma política científico-tecnológica de Estado, e não de governos, posto que o tempo da pesquisa e da sua gestão é um tempo próprio, mais longo, distinto, por isso mesmo, do tempo curto das urgências políticas, do tempo online dos meios de comunicação e o da celeridade dos movimentos financeiros.

A efetivação da "ideia a realizar" do amparo à pesquisa foi obra do governador Carvalho Pinto, que, também interagindo construtivamente com o Poder Legislativo paulista e a comunidade científica, logrou aprovar a lei n.º 5.918 de 1960. Esta autorizou o Poder Executivo a instituir a Fapesp e Carvalho Pinto a instituiu com o decreto n.º 40.132 de 23/5/1962, conferindo, na ocasião, precisão à norma programática do "amparo à pesquisa" preconizada pela Constituição.

Entre as diretrizes estabelecidas e que retêm plena atualidade, destaco: a de que cabe à Fapesp apoiar a pesquisa, e não fazer pesquisa; a de que deve fornecer elementos de orientação e auxílio financeiro, sem interferir com a personalidade do investigador ou da instituição; a de que o âmbito de sua atuação deve ser limitado apenas pela idoneidade dos projetos e pela extensão dos recursos disponíveis; a de que não cabe restrição quanto ao gênero da pesquisa realizada; a do reconhecimento da interdependência entre pesquisa básica e aplicada; a da limitação das despesas administrativas a um teto de 5% do orçamento da fundação, tendo em vista assegurar que os recursos, provenientes do contribuinte paulista, fossem direcionados para as finalidades da pesquisa; a do empenho na objetividade e imparcialidade na avaliação das solicitações apresentadas, pela análise dos pares, o que ensejou a integração da comunidade acadêmica à Fapesp e adicionou sustentável qualidade ao processo decisório da instituição; a da republicana prestação de contas - contrapartida da autonomia - não só aos órgãos de controle da administração pública paulista, mas também à comunidade mais ampla, mediante relatórios anuais e outros meios de divulgação permanente de suas atividades.

Autoridade - autorictas - provém de augere, aumentar. E, como explica Hannah Arendt, a autoridade se constrói acrescendo sempre algo de significativo ao ato da fundação. É por isso que a dinâmica da Fapesp foi norteada pelo empenho em sempre dar nova abrangência às suas atividades de apoio à pesquisa.

Contribuiu para isso a decisão da Assembleia Constituinte Estadual de 1988, pela qual o porcentual da receita anual do Estado destinada à Fapesp passou de 0,5% para 1% e se adicionou à sua missão o desenvolvimento tecnológico.

São exemplos dessa dinâmica: o apoio a bem estruturados projetos de longo prazo, em todas as áreas do conhecimento (como é o caso dos temáticos e dos Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão - Cepids); os programas em rede de pesquisa abrangente, como o Biota-Fapesp (o estudo da biodiversidade e proposição de políticas para seu uso sustentável) e o Bioen (pesquisa sobre bioenergia); os investimentos de apoio à infraestrutura de pesquisa (por exemplo, o navio Alpha Crucis para a pesquisa oceanográfica); a aproximação com o setor empresarial para estimular a inovação na produção, contemplada com os programas da pesquisa em parceria (Pite) e o da pesquisa inovativa em pequenas empresas (Pipe); e a internacionalização da Fapesp por meio de acordos com entidades congêneres no mundo, o que enseja o avanço do conhecimento, por obra do potencial de sinérgica interação entre pesquisadores nacionais e estrangeiros.

A qualidade de um bom princípio, adensado pela autoridade do que a ele se adicionou no correr de 50 anos, explica por que a Fapesp tem sido capaz de contribuir de maneira significativa para que o nosso Estado se situe melhor no País e no mundo com o impacto do conhecimento gerado pelas pesquisas que patrocina.  

PRESIDENTE DA FAPESP